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Alors qu’il semblait enfin rangé de la chasse au trésor et promis à une vie plus tranquille depuis trois ans, Nathan Drake voit l’aventure frapper à sa porte à nouveau lorsque son frère, Sam, refait surface. Quinze années après avoir disparu, ce dernier vient réclamer son aide et lui proposer une aventure qu’il ne peut refuser : la quête du trésor du Capitaine Henry Avery. Sam et Nathan partent donc à la recherche de Libertalia, une colonie pirate au large de Madagascar, et se lancent dans un nouveau périple qui les emmènera à travers le monde. Mais chaque trésor a un prix et les épreuves auxquelles Drake sera soumis cette fois-ci testeront ses limites physiques, mais aussi sa détermination à sauver ses proches.